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低亲和力血脑屏障受体抗体及其用途

低亲和力血脑屏障受体抗体及其用途

本发明涉及结合血脑屏障受体(BBB‑R)的抗体及其使用方法。

单克隆抗体具有用于治疗神经或者中枢神经系统(CNS)疾病的极大治疗潜力,但是血脑屏障(BBB)限制其进入脑部。过去的研究显示非常小百分比(约0.1%)的在血流中循环的IgG穿过BBB进入CNS(Felgenhauer,Klin.Wschr.52:1158-1164(1974)),其中该抗体的CNS浓度可能不足以允许加强的效果。本发明的方法和组合物提供提高分布到CNS中的抗体的百分比的方法,并且因此更容易达到CNS中的治疗性抗体的浓度。

同样包括在对化疗剂的该定义中的是抗激素剂,其作用为调节、降低、阻断或抑制可促进癌生长的激素效果,并且通常为系统或全身治疗的形式。它们自身可以是激素。实例包括抗雌激素类和选择性雌激素受体调控物类(SERM),包括,例如,他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬),雷洛昔芬(raloxifene),屈洛昔芬(droloxifene),4-羟基他莫西芬,曲沃昔芬(trioxifene),keoxifene,LY117018,奥那司酮(onapristone),和托瑞米芬(toremifene));抗黄体酮;雌激素受体下调剂(ERDs);起作用抑制或关闭卵巢的药剂,例如,促黄体生成激素释放素(leutinizinghormone-releasinghormone)(LHRH)激动剂如和醋酸亮丙立德(leuprolideacetate),醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)和tripterelin;其他抗雄激素类,如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide);和抑制芳香酶的芳香酶抑制剂,其调节肾上腺中的雌激素生产,诸如例如,4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestanie),法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)。此外,对化疗剂的这种定义包括二膦酸盐类(bisphosphonates)如氯膦酸盐(clodronate)(例如,或)、依替膦酸盐(etidronate)、NE-58095、唑来膦酸(zoledronicacid)/唑来膦酸盐(zoledronate)、阿仑膦酸盐(alendronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate);以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);反义寡核苷酸,特别是抑制在涉及异常细胞增殖的信号传导途径中基因的表达的那些,诸如例如,PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗诸如疫苗和基因治疗疫苗、例如,疫苗、疫苗和疫苗;拓扑异构酶1抑制剂;rmRH;托西拉帕替尼(lapatinibditosylate)(ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂,也已知为GW572016);和以上任何一种的药用盐、酸或衍生物。

本文中的抗体或片段也包括包含结合至BBB-R(例如TfR)以及脑抗原(例如BACE1)的抗原结合位点的“双重作用FAb”或“DAF”(例如参见US2008/0069820)。

本发明的抗体将以与良好医疗实践相一致的方式配制、剂量给药和施用。在这方面考虑的因素包括待治疗的具体病症、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状态、病症的原因、递送试剂的位点、给药方法、给药时间安排、和医疗从业者已知的其他因素。所述抗体不需要,但任选地,与目前用于预防或治疗所讨论病症的一种或多种药剂一起配制。所述其他药剂的有效量取决于制剂中存在的抗体的量、病症或治疗的类型、和以上讨论的其他因素。这些一般以相同剂量,并使用如本文中所述的给药途径,或以本文中所述的剂量的约1-99%,或以通过经验/临床确定为合适的任意剂量和任何途径来使用。

“多特异性抗体”在本文中是对至少两个不同的表位具有结合特异性的抗体。示例性多特异性抗体可以结合BBB-R和脑抗原两者。多特异性抗体可以被制备成全长抗体或抗体片段(例如F(ab′)2双特异性抗体)。也预期有改造的具有两个、三个或更多个(例如四个)功能性抗原结合位点的抗体(见,例如,美国申请号US2002/0004587A1,Miller等)。多特异性抗体可以被制备成全长抗体或抗体片段。

在另一个方面中,BBB-R选自由以下组成的组:运铁蛋白受体(TfR),胰岛素受体,胰岛素样生长因子受体(IGF受体),低密度脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8),低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1),和肝素结合性表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)。在另一个这样的方面中,BBB-R是人BBB-R。在一个这样的方面中,BBB-R是TfR。在另一个这样的方面中,BBB-R是TfR并且抗体不抑制TfR活性。在另一个这样的方面中,BBB-R是TfR并且抗体不抑制TfR与运铁蛋白结合。在另一个方面中,与化合物偶联的抗体以治疗剂量被施用。在一个这样的方面中,治疗剂量是这样的剂量,其使抗体特异性结合的BBB-R饱和。

与参照抗体“结合相同表位的抗体”是指这样的抗体,其在竞争测定中阻断50%以上的所述参照抗体与其抗原的结合,反之,参照抗体在竞争测定中阻断50%以上的该抗体与其抗原的结合。在一个实施方案中,抗BACE1抗体结合为YW412.8.31所结合的BACE1表位。

在另一个方面中,BBB-R选自由以下组成的组:运铁蛋白受体(TfR),胰岛素受体,胰岛素样生长因子受体(IGF受体),低密度脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8),低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1),和肝素结合性表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)。在另一个这样的方面中,BBB-R是人BBB-R。在一个这样的方面中,BBB-R是TfR。在另一个这样的方面中,BBB-R是TfR并且抗体不抑制TfR活性。在另一个这样的方面中,BBB-R是TfR并且抗体不抑制TfR与运铁蛋白结合。在另一个方面中,与化合物偶联的抗体以治疗剂量被施用。在一个这样的方面中,治疗剂量是这样的剂量,其使抗体特异性结合的BBB-R饱和。

与对照IgG相比,在施用抗体后24小时,在脑中抗TfRA的浓度显著更高(图1B,p=0.0002,n=10)。另外地,在24小时,与对照IgG相比,对于抗TfRA,与血清相比的脑中的人IgG浓度高>2.5倍(图1C,p=0.003,n=10)。与放射性标记的示踪数据一起,这些结果指示全身施用的抗TfRA可以在脑中累积,然而抗体在脑中的组织分布仍然有待理解。

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